不久前，国科温州研究院吴敏研究团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院团队在《Cell Reports》杂志上发表了题为“YTHDF1 facilitates CLOCK translation to regulate airway inflammation”的研究论文，首次揭示了YTHDF1通过m6A修饰调控生物钟基因CLOCK翻译效率并介导过敏性气道炎症的分子机制。该研究阐明了RNA修饰如何通过液-液相分离（LLPS）机制调控炎症因子表达，为哮喘等过敏性疾病提示了新的治疗靶点。

RNA修饰是表观遗传学研究的前沿领域，它在调控基因表达和细胞功能中扮演着重要角色。其中，N6-甲基腺苷（m6A）修饰是研究最为深入的一种RNA修饰，对发育、炎症和免疫等过程具有重要的调控作用。作为m6A的关键效应蛋白，YTHDF1被证实参与了炎症和免疫反应。然而，YTHDF1在过敏性气道炎症中的具体作用及机制不太清楚。

研究背景

哮喘是全球最常见的慢性炎症性疾病之一，影响超过3亿人，其发病机制涉及多种炎症因子和免疫反应调控路径。近年来，RNA修饰在免疫反应中的作用逐渐被揭示，但其在哮喘等过敏性疾病中的功能仍不清楚。

研究团队以m6A效应蛋白YTHDF1为切入点，探讨了其在气道炎症中的具体作用。他们发现，YTHDF1在哮喘患者的气道上皮细胞中高表达，与炎症相关基因的激活密切相关。

研究亮点

1、YTHDF1调控CLOCK基因的翻译

研究表明，YTHDF1通过m6A修饰识别并促进CLOCK mRNA的翻译，而CLOCK蛋白是生物钟调控的重要核心因子，其过度表达显著增强气道炎症因子IL-1β和炎症小体NLRP3的生成。

2、LLPS机制参与调控炎症因子表达

在过敏原刺激下，YTHDF1形成LLPS结构，并通过结合m6A修饰的CLOCK mRNA，增加其翻译效率。这一机制是YTHDF1调控炎症因子表达的重要基础。

3、YTHDF1与哮喘疾病程度显著相关

临床样本分析显示，YTHDF1的高表达与哮喘患者的疾病严重程度显著相关，这表明其可作为过敏性气道炎症的潜在生物标志物。

4、YTHDF1的治疗潜力

动物实验结果显示，抑制YTHDF1的表达显著降低了小鼠的气道炎症反应，提示其在未来可作为哮喘治疗的新靶点。

研究意义

本研究揭示了YTHDF1作为m6A效应蛋白在过敏性气道炎症中的关键作用，并首次提出其通过m6A修饰调控CLOCK翻译的分子机制。该研究为哮喘等过敏性疾病解析了全新的分子机制，并指出YTHDF1可能成为未来治疗的重要靶点。

未来展望

未来的研究将进一步探索YTHDF1与其他炎症因子（如TSLP、IL-25等）的相互作用，以及m6A修饰在过敏性疾病中的多样化功能。同时，针对YTHDF1的特异性抑制剂的开发可能为哮喘等疾病的精准治疗提供全新方案。

作者介绍 

本研究第一作者上海交通大学医学院附属瑞金医院博士研究生王晶（现为瑞金医院博士后）， 上海交通大学医学院附属瑞金医院夏振炜教授，国科温州研究院研究员吴敏教授为共同通讯作者。

夏振炜教授在上海交通大学医学院获得博士学位，研究涉及过敏性气道炎症的免疫调节机制研究。

吴敏教授在英国利兹大学获得博士学位，曾经任美国北达科他大学医学院教授，研究涉及呼吸道病原微生物-宿主互作，细菌-噬菌体军备竞赛开发基因编辑工具和mRNA疫苗。

本研究得到国家自然科学基金和科技部国家重点研发项目资助(2023YFA0915000)。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j. celrep.2024.113947。