细胞外基质传导力学信号引导神经细胞对接
2023-06-30 17:10:57
神经系统负责调控机体的各种生理活动及行为，是机体中结构和功能最复杂的系统。神经元的轴突精确投射到靶位点形成突触联系，进而细胞间形成神经回路和神经网络，为建立成熟神经系统提供结构基础。神经突触间如何形成精准连接，一直是神经科学研究的核心和热点问题之一。
另一方面，神经系统的组成，除多种类型细胞（神经元、胶质细胞、周细胞和免疫细胞等）外，还包括由细胞分泌的蛋白质和多糖所构成的细胞外基质。已有很多研究表明，细胞外基质为组织构架提供支撑框架的同时，其生化和物理特性能够通过影响细胞的粘附、迁移、形态等特性，调节细胞的群体动力学和组织形态。但细胞外基质在神经突触连接形成过程中的作用尚不清楚。
另一方面，神经系统的组成，除多种类型细胞（神经元、胶质细胞、周细胞和免疫细胞等）外，还包括由细胞分泌的蛋白质和多糖所构成的细胞外基质。已有很多研究表明，细胞外基质为组织构架提供支撑框架的同时，其生化和物理特性能够通过影响细胞的粘附、迁移、形态等特性，调节细胞的群体动力学和组织形态。但细胞外基质在神经突触连接形成过程中的作用尚不清楚。
图1 神经细胞通过胶原蛋白基质传导的力学信号相向延伸突触和迁移，实现细胞间的精准对接。
近期，叶方富研究团队和中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质实验室及浙江大学段树民院士团队合作，以胶原蛋白Collagen-Ⅰ为材料构建模拟细胞外基质的准三维环境，通过实时追踪神经细胞（小鼠原代脑皮层神经元和神经细胞系PC12）发现：胶原蛋白基质上的神经细胞能够相向延伸突触和迁移，实现细胞间的精准对接，高效地形成神经细胞网络。同时，通过利用牵引力显微镜计算胶原蛋白基质的形变发现，神经细胞间的胶原蛋白因受到两侧细胞的拉力，向细胞连线处募集，最终在细胞间形成致密的胶原蛋白纤维束结构。
图2 神经细胞响应外部力学信号，向着信号源伸长、迁移和转向；细胞对循环拉伸信号的响应优于持续拉伸信号。
进一步研究发现：1.相较于传统硬底培养皿，胶原蛋白基质上神经细胞的迁移能力显著增强且细胞间呈强关联的相向迁移；2.随着神经细胞极化程度的增加，细胞对基质施加的形变场表现出明显的各向异性，且其最大形变方向与细胞极化方向相同；3.细胞准周期（2-4分钟）地收缩和松弛周围基质，细胞能够响应外部力学信号，向着信号源伸长、迁移和转向，同时细胞对循环拉伸信号的响应优于持续拉伸信号；4.力学敏感通道蛋白Piezo-1在神经细胞上广泛表达，为细胞感知力学信号提供生理基础，抑制力学敏感通道蛋白后，单细胞迁移特性无显著变化，但细胞对之间的相向迁移和细胞对力学信号的响应显著减弱；5.力学刺激能够促使细胞Ca2+浓度上升，细胞前端伸缩状态与细胞钙瞬变频率有关。
进一步研究发现：1.相较于传统硬底培养皿，胶原蛋白基质上神经细胞的迁移能力显著增强且细胞间呈强关联的相向迁移；2.随着神经细胞极化程度的增加，细胞对基质施加的形变场表现出明显的各向异性，且其最大形变方向与细胞极化方向相同；3.细胞准周期（2-4分钟）地收缩和松弛周围基质，细胞能够响应外部力学信号，向着信号源伸长、迁移和转向，同时细胞对循环拉伸信号的响应优于持续拉伸信号；4.力学敏感通道蛋白Piezo-1在神经细胞上广泛表达，为细胞感知力学信号提供生理基础，抑制力学敏感通道蛋白后，单细胞迁移特性无显著变化，但细胞对之间的相向迁移和细胞对力学信号的响应显著减弱；5.力学刺激能够促使细胞Ca2+浓度上升，细胞前端伸缩状态与细胞钙瞬变频率有关。
图3 免疫荧光显示力学敏感通道蛋白Piezo-1在神经细胞上广泛表达；抑制力学敏感通道蛋白后，单细胞迁移特性无显著变化，但细胞间的相向迁移和细胞对力学信号的响应显著减弱。
图4 力学刺激促使细胞Ca2+浓度上升；细胞前端伸缩状态与细胞钙瞬变频率有关。
该研究的系列发现确认了细胞外基质和力学敏感通道蛋白（如Piezo-1）在神经系统形成过程中的重要性。研究结果为神经系统发育研究带来新的思路，并可以为神经系统修复治疗中生物材料的设计提供指导。相关研究成果以“Fibrous Viscoelastic Extracellular Matrix Assists Precise Neuronal Connectivity”为题，发表在Advanced Functional Materials(IF:19.0)期刊上。论文第一作者为物理所博士生谢瑞培，通讯作者为叶方富研究员和樊琪慧副研究员。
该研究的系列发现确认了细胞外基质和力学敏感通道蛋白（如Piezo-1）在神经系统形成过程中的重要性。研究结果为神经系统发育研究带来新的思路，并可以为神经系统修复治疗中生物材料的设计提供指导。相关研究成果以“Fibrous Viscoelastic Extracellular Matrix Assists Precise Neuronal Connectivity”为题，发表在Advanced Functional Materials(IF:19.0)期刊上。论文第一作者为物理所博士生谢瑞培，通讯作者为叶方富研究员和樊琪慧副研究员。
