摘要：生命体系的复杂性和多样性无法仅由“中心法则”解释，生物大分子（蛋白质，核酸、多糖等）的化学修饰具有重要的生物功能，并对肿瘤等重大疾病的发生发展起着关键的调控作用。这一领域的研究目前进展迅速，并促进了生命科学本身的发展（如表观遗传学的兴起）。然而，以往和目前的研究大多集中于发现新的修饰类型，对大多数生物大分子修饰的功能则不甚了解，对这些修饰的时空变化与功能之间关系的研究仍处于空白。借助外源小分子化合物干预和操纵生物大分子的动态修饰过程，对于认识表观遗传修饰的生理病理作用具有重要价值，也可能为疾病的治疗带来巨大潜力。我们重点关注RNA和组蛋白的化学修饰，通过创新化学工具的开发，实现了对不同修饰状态及其生物学功能的精确控制。例如，我们围绕RNA修饰的功能和结构，设计了一系列新型化学探针和生物正交反应工具，构建了可在细胞和活体中操作的RNA化学平台，从而实现对具重要生物学功能的RNA及其修饰的精确调控。我们还针对组蛋白的动态化学修饰，开发了新型生物正交反应和靶向化学小分子，通过精确调控组蛋白甲基转移酶（HMT）、去甲基化酶（DMT），以及直接干预甲基修饰功能，实现对组蛋白甲基化的时空特异性调控，并选择性干预其在细胞衰老和凋亡中的作用。这些研究不仅为组蛋白和RNA修饰的动态分布及功能研究提供了新工具和方法，也为揭示这些修饰在生物学中的新功能提供了重要线索。